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Nature子刊 ！CalliSpheres®可载药栓塞微球联合阿帕替尼治疗不可切除肝细胞癌疗效显著
发布时间：
2024-11-18 10:31
来源：
Nature子刊 ！CalliSpheres®可载药栓塞微球联合阿帕替尼治疗不可切除肝细胞癌疗效显著
2024年11月13日，郑州大学第一附属医院段旭华、任建庄、韩新巍团队针对不可切除肝细胞癌治疗的前瞻性、多中心、对照临床研究成果发表在Nature的子刊《Signal transduction and targeted therapy》（IF=40.8）上，其研究题目为《Comparison of drug-eluting bead transarterial chemoembolization combined with apatinib versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized, prospective, multicenter phase III trial》（载药栓塞微球经动脉化疗栓塞单用及联合阿帕替尼治疗不可切除肝细胞癌的比较：一项随机、前瞻性、多中心Ⅲ期临床试验）。
研究结果显示：恒瑞医疗CalliSpheres®可载药栓塞微球经动脉化疗栓塞（DEB-TACE）联合阿帕替尼在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中显示出比单独DEB-TACE治疗更优越的无进展生存期（PFS），同时不良事件的发生率相似，安全性良好。
https://doi.org/10.1038/s41392-024-02012-x
研究背景
原发性肝癌发病率居全球恶性肿瘤第6位——2022年约有865,269例新发病例，占所有恶性肿瘤的4.3%，也是第3大致死性恶性肿瘤——2022年约有757,948例死亡，占所有癌症相关死亡的7.8%。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的70%~90%，且多数患者确诊时已进展至uHCC，肿瘤不可切除，且治疗选择受限、预后普遍不佳。对于uHCC而言，经动脉化疗栓塞（TACE）应用较为广泛，且其确切的治疗效果已得到大量研究证实。
针对uHCC的治疗，常规TACE（cTACE）能够通过阻塞肿瘤血管和诱导局部缺血和缺氧来有效控制肿瘤生长，但TACE 触发的缺氧和低葡萄糖环境可能通过诱导缺氧诱导因子-1α （HIF-1α）/血管内皮生长因子 （VEGF） 信号传导而增加肿瘤血管生成、复发和转移的风险。
cTACE的替代方案，是使用可载药栓塞微球（DEB）作为TACE中的创新药物输送系统。DEB-TACE通过增强抗肿瘤活性提高治疗效果，并为肝癌的血管内介入治疗建立了标准化方法。一项荟萃分析显示，与cTACE相比，DEB-TACE的总体缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）更高、生存期更长，但由于纳入研究中报告的异质性，无法得出关于安全性的结论。
阿帕替尼是一种选择性靶向VEGF受体-2（VEGFR-2）的分子靶向药物，在一项多中心Ⅱ期研究中，阿帕替尼在晚期HCC的一线治疗中显示出疗效和安全性，在750 mg和850 mg队列中，中位总生存期（OS）分别为9.82个月和9.71个月。一项真实世界研究还表明，阿帕替尼对晚期HCC患者有效，具有可耐受的安全性。
这项Ⅲ期临床试验旨在评估DEB-TACE+阿帕替尼与单独DEB-TACE治疗在不适合消融手术的uHCC患者中的疗效和安全性。
研究方法
这项III期多中心、随机、开放标签研究于2021年1月至2022年6月在中国的12家医院进行。243例受试者以1：1的比例随机分配至接受DEB-TACE联合阿帕替尼治疗（联D+阿帕替尼组）和单独接受DEB-TACE治疗（DTACE组）。
2组DEB-TACE方案相同，均使用含有40-60 mg阿霉素或表柔比星（100~300 μm或300~500 μm）的恒瑞CalliSpheres®可载药栓塞微球。
研究主要终点为PFS，定义为从首次TACE到疾病进展或死亡的时间；次要终点包括OS、ORR、DCR、不良事件发生率及严重程度。
研究技术路线
研究结果
总体分析
PFS和OS：D+阿帕替尼组的中位PFS为7.1个月，DTACE组为5.2个月；D+阿帕替尼组的中位OS为23.3个月，DTACE组为18.9个月，两组差异均具有显著性（P <0.001）。
肿瘤反应：D+阿帕替尼组的ORR为56.6%，显著高于DTACE组的38.8%；D+阿帕替尼组的DCR为89.3%，也优于DTACE组的80.2%（P <0.001）。
Kalpan-Meier曲线示：D+阿帕替尼组较DTACE组在OS、PFS方面均表现出显著优势
不良事件：两组治疗相关不良事件的发生率相似，主要为轻中度且可控，包括高血压、手足综合征、乏力和腹泻等。
D+阿帕替尼组仅肝动脉变薄、肝动脉痉挛发生率高于DTACE组
亚组分析
对于不同分期的患者，联合治疗在巴塞罗那分期（BCLC）B期和C期均表现出显著的PFS和OS改善。
D+阿帕替尼组的肺部转移发生率（9/105）低于DTACE组（20/103，P=0.024）。
结论
总体而言，与单独使用DEB-TACE相比，DEB-TACE联合阿帕替尼在uHCC患者中表现出更好的PFS，表现出可接受的安全性和耐受性。DEB-TACE与阿帕替尼的这种联合方法有望成为管理uHCC患者的一种新的可行的治疗选择。
结语
DEB-TACE与阿帕替尼联合治疗为不可切除HCC的治疗提供了创新性选择。本研究通过严格的随机、前瞻性设计，证实了这一方案在延长生存期、改善肿瘤反应率方面的显著优势，同时兼顾了安全性与耐受性。尤其是以CalliSpheres微球为核心的DEB-TACE技术，为精准医疗在HCC治疗中的应用树立了新标杆。
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